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败血症研究最新进展

作者:福建省医学会血液病学分会 来源:www.fjhematology.org 发布时间:2020-01-06 10:52:46
 

败血症研究最新进展

败血症(septicemia)是指致病菌或条件致病菌侵入血循环,并在血中生长繁殖,产生毒素而发生的急性全身性感染。若侵入血流的细菌被人体防御机能所清除,无明显毒血症症状时则称为菌血症(bacteriemia)。败血症伴有多发性脓肿而病程较长者称为脓毒血症(pyemia)。败血症如未迅速控制,可由原发感染部位向身体其他部位发展,引起转移性脓肿。脓肿可发生在大脑的表面,导致脑膜炎、在心脏周围的包膜上,引起心包炎、发生在心脏的内膜上,引起心内膜炎、如果在骨髓中,则导致骨髓炎、在大的关节中,引起关节疼痛或关节炎。最终因脓液的积聚在体内任何地方可形成脓肿,严重者发生感染性休克和迁徙性病灶。

尽管比心脏病更加常见,比癌症更加致命性,绝大多数人并不真正地了解败血症是什么。简言之,它是对扩散到身体不同部分的感染(也被称作全身性感染)作出的反应。被感染者的免疫系统确实试图杀死导致这种感染的细菌,而且在很多情形下能够做到这一点,但是在这一过程中,会导致大脑、心脏、肝脏、肾脏和肺部等重要器官的正常功能发生深刻的变化。在更加严重的败血症病例中,血压也会下降,而且这些器官最终会停止运转,病人也会因此死亡。

基于此,小编针对近年来不同研究人员针对败血症开展的研究进行一番梳理,以飨读者。

1.Cell:令人意外!发现一种新的抵抗败血症的分子机制doi:10.1016/j.cell.2017.05.031

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.05.031

在一项新的研究中,利用实验性败血症模式小鼠,葡萄牙古尔班基安科学研究所(Instituto Gulbenkian de Ciência, IGC)研究员Miguel Soares领导的一个研究团队发现一种意料之外的抵抗败血症的机制。这为开发抵抗败血症的治疗方法提供新的途径。相关研究结果发表在2017年6月15日的Cell期刊上,论文标题为“Metabolic Adaptation Establishes Disease Tolerance to Sepsis”。

众所周知,败血症患者依赖于细菌感染类型、他们的遗传特征、共存疾病和年龄,对感染作出不同的变化,因而具有不同的疾病严重度。尽管利用抗生素能够有效地控制这些致病性细菌,但是一些患者仍然不能被治愈而死掉。在过去5年,Soares领导的这个研究团队已提出一种看法:那些成功地抵抗败血症的人产生一种保护性反应来维持重要器官的功能,从而对这种感染产生疾病耐受性(disease tolerance)。如今,利用实验性败血症模式小鼠,他们发现一种在对败血症产生疾病耐受性中发挥至关重要作用的机制。

当时在Soares实验室进行博士后培训的Sebastian Weis博士(论文共同第一作者)诱导实验室小鼠患上败血症,比较了表达或不表达铁蛋白的小鼠中的疾病进展情况。铁蛋白是一种控制肝脏中铁水平的蛋白。他发现铁蛋白是感染后肝脏产生葡糖糖所绝对必需的,因而也是让小鼠抵抗败血症所必需的。

Weis说,“通常而言,在小鼠遭受感染后,血糖(血液中的葡萄糖)水平先是增加,随后出现快速下降,这能够是致命性的。在传染病患者中,这也会在一部分人中发生,而且已知会导致较高的死亡率。我们的结果证实铁蛋白控制肝脏中的葡萄糖产生,因此血糖水平被维持在一个允许小鼠存活的范围内。若缺乏铁蛋白,血糖水平继续下降,这些小鼠最终死于败血症。”

这个难题的另一个关键部分是Soares实验室博士后研究员Ana Rita Carlos博士破解的。她发现铁蛋白是肝脏产生葡萄糖所必需的原因在于一种控制参与这个过程的一种关键基因(编码葡萄糖6磷酸酶)表达的机制。当铁蛋白缺乏时,铁无法调节葡萄糖6磷酸酶表达,因而肝脏丧失了分泌葡萄糖的能力。当这种情形发生时,葡萄糖不能够被其他的重要器官运送和作为能源加以使用。作为对感染作出的反应,这是维持这些器官功能是所必需,因而也是阻止败血症的致死性形式产生所必需的。这种保护性机制并不会影响导致这种疾病的致病性细菌,因此被认为对败血症产生疾病耐受性。

2.PLoS Pathog:科学家首次发现细菌毒素能够引发败血症

doi:10.1371/journal.ppat.1006153

很多年以来,科学家们都认为表皮葡萄球菌败血症或许源于机体对外来细菌未发生改变的表面结构的强大免疫反应;近日一项刊登于国际杂志PLoS Pathogens上的研究报告中,来自美国国立卫生研究院的研究人员通过研究在表皮葡萄球菌中鉴别出了一种特殊的毒素(PSM-mec),这种毒素能够释放到血液中并且诱发败血症,研究者表示,这是他们首次发现来自表皮葡萄球菌或其它相关细菌的毒素和败血症存在一定关联。

研究人员发现,PSM-mec毒素能够帮助细菌在人类血液中存活,并且抵御机体中性白细胞的攻击,中性白细胞是机体免疫系统的重要“战士”;利用小鼠模型进行研究,研究者发现,PSM-mec毒素能够明显增加小鼠疾病的发生率以及刺激小鼠机体出现免疫反应,这样就会恶化小鼠的败血症感染。

3.Cell:利用β-葡聚糖逆转败血症时发生的免疫抑制doi:10.1016/j.cell.2016.09.034

在血液中毒(败血症)期间,免疫系统功能障碍能够被一种特定的糖逆转。这会恢复免疫细胞有效地对感染作出反应的能力。本周,在一项新的研究中,来自荷兰内梅亨大学等机构的研究人员在2016年11月17日那期Cell期刊上,报道了这些发现。

在这项新的研究中,内梅亨大学分子生物学家Henk Stunnenberg、内科医生兼传染病学家Mihai Netea和其他的同事们发现这种免疫麻痹(immune paralysis)能够被逆转。这对败血症病人而言是一个好消息。

在血液中,单核细胞---一种白细胞---在抵抗感染中发挥着关键性作用。单核细胞能够变成清除有害的入侵者的巨噬细胞。接触到脂多糖(LPS)---一种来自特定细菌外膜的分子--的单核细胞成熟为抵抗外源细胞能力显著下降的巨噬细胞。这反映了败血症诱导的免疫抑制。当接触到β-葡聚糖---在真菌细胞壁中发现的一种糖分子---时,相反的情形会发生。

在分子水平上,Stunnenberg随后研究了这些不同类型的巨噬细胞的表观遗传变化。他发现免疫系统的一种“控制开关”是由β-葡聚糖驱动的。“通过加入β-葡聚糖到免疫系统不再发挥功能的受试验者的血液样品中,这些巨噬细胞被重新激活。”

4.JCI:婴儿脐带血包含治疗炎症和败血症的重要成分doi:10.1172/JCI83873

新生儿出生以后面临的首要挑战之一就是感染风险。来自美国犹他大学的研究人员最近在婴儿的脐带血中发现一种特殊的多肽,这种多肽或可帮助预防可能带来生命危险的炎症和败血症。相关研究结果发表在国际学术期刊Journal of Clinical Investigation上。

这种叫做新生儿NET抑制因子(nNIF)的多肽能够阻止机体产生NET(中性粒胞外陷阱),而这些纤维分子的主要功能就是捕捉病原体。nNIF能够减缓炎症应答反应,降低免疫系统的效率。研究人员们认为或可利用这一过程帮助治疗炎症和败血症——不只是在婴儿体内实现这一目的。

这种多肽仅在婴儿的脐带和循环系统中停留大约两周时间,之后就会消失。虽然机体产生的NET纤维能够帮助免疫系统对抗细菌和病毒,但研究人员认为这是一把“双刃剑”:拥有足够的NET能够限制感染扩散;但如果NET太多或者出现在不该出现的地方,那么也同样有害。

为了检测nNIF的效力,研究人员从7个拥有早产婴儿的家庭采集了婴儿的脐带血样本。随后他们在实验室内利用样本合成了nNIF多肽,并用合成的多肽处理存在不同感染类型的小鼠。比如,他们将LPS注射到小鼠腹部模拟革兰氏阴性菌感染(如肺炎);他们还将大肠杆菌(败血症的一大起因)注射到了小鼠腹部。他们还将小鼠的一部分大肠绑紧并刺穿,让细菌能够进入腹膜腔造成多种微生物脓毒症。Christian表示:“相比于没有得到nNIF治疗的小鼠,接受了nNIF多肽治疗的小鼠生存几率增加了30%到40%。”

5.Nature:揭示细胞焦亡作用机制,有望治疗细菌感染和败血症doi:10.1038/nature18629

抗生素耐药性的细菌感染越来越引发人们的担忧,就像败血症---免疫系统的最后一道防线不能够抵抗细菌感染,因而是非常致命的---那样。在一项新的研究中,来自美国波士顿儿童医院、哈佛医学院和布莱根妇女医院的研究人员描述了一种新方法潜在地控制败血症和引起败血症的失控的细菌感染。相关研究结果于2016年7月6日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Inflammasome-activated gasdermin D causes pyroptosis by forming membrane pores”。论文通信作者为来自波士顿儿童医院细胞与分子医学计划的Judy Lieberman博士和Hao Wu博士。

近期的研究已证实在细菌侵入的任何征兆出现时,炎性体(一种蛋白复合体)被激活。这种激活触发一种被称作细胞焦亡(pyroptosis)的过程:被感染的宿主细胞炸裂开来,释放出细菌和敲响免疫警报的化学信号。但是也存在一种平衡:免疫警报过于强大能够触发败血症,导致致命性的血管和器官损伤。

一旦活化,炎性体激活半胱天冬酶,而这种酶经激活后将一种被称作gasdermin D的分子切成两段。这种切割释放出gasdermin D的活性片段,即gasdermin-D-NT。但是这如何导致细胞焦亡是不清楚的。

如今,Lieberman、Wu和他们的同事们证实gasdermin-D-NT发挥双重作用。一方面,它在正在感染宿主细胞的细菌的细胞膜上打孔,从而杀死这些细菌;同时,它也在宿主细胞的细胞膜上穿孔,导致细胞焦亡,从而杀死宿主细胞,释放出细菌和免疫警报信号。他们发现附近未被感染的宿主细胞毫发未伤。另一方面,研究人员发现gasdermin-D-NT直接杀死宿主细胞外面的细菌,包括大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和李斯特菌。在培养皿中,这发生很快,在5分钟内完成。

6.Cell:细菌如何诱发机体致命性败血症的发生?doi:10.1016/j.cell.2016.04.015

某些细菌性感染会引发机体败血症的发生,而败血症是一种危及生命的级联炎性和细胞死亡反应,该疾病非常难以治愈,近日刊登在国际杂志Cell上的一项研究论文中,来自康州大学的研究人员通过研究揭示了革兰氏阴性菌如何诱发机体出现败血症。

细菌通常不出现在血液中,一旦其进入血液中机体就会出现巨大的反应,而一旦细菌开始入侵血液中的细胞时,机体的免疫反应就会更加强烈,当细胞检测到入侵的是哪种细菌后,其就会破坏入侵的细菌,同时产生一系列炎性化合物向所有的远端免疫细胞发送信号,最终消灭入侵者。而当细胞向正在发生暴发性感染的另外一部分机体组织发送信号时,就会引发一系列失控的细胞自杀现象,从而诱发败血症的发生,最终促使机体出现致死性的炎性、发烧及低血压。

为何机体会引发这种危险自我损伤的反应呢,本文中研究人员就给出了解释,研究者指出,细胞实际上并不是被真正入侵了,而细胞认为自己被入侵了,所以才会产生动静如此大的反应。细菌会分泌出小型的囊泡结构,这种囊泡会同人类细胞反应,从而进入细胞,一旦囊泡结构进入细胞,其就会泄漏所携带的脂多糖结构,而脂多糖的释放就拉响了机体免疫系统的警报,当细胞意识到脂多糖进入细胞后,其就会认为细菌已经突破了自身防线,这样细胞就开始了自杀的过程,不断释放炎性因子并且刺激免疫细胞发生反应。

7.Science:小剂量抗癌药物显神效 抵御败血症及其它感染性疾病doi:10.1126/science.aad7993

近日,刊登在国际著名杂志Science上的一项研究报告中,来自美国西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine)的研究人员通过研究发现,小剂量的抗癌药物或可阻断机体对感染的失控免疫反应,这些感染会引发败血症,同时在美国每年会引发50万人死亡,而这种新型的药物疗法或对数百万遭受感染和疾病流行的患者将带来巨大的福利。

文章中,研究者表示,在细胞和动物机体中,小剂量的拓扑异构酶1(Top1)抑制剂可以减弱机体对感染的急性炎性反应,同时还会让机体产生保护性的防御机制,这种新型疗法不仅可以帮助控制败血症的发生,而且还可以控制机体抵御其它病原微生物的攻击,比如新型流感病毒或埃博拉病毒的流行等。

研究者Marazzi说道,我们所发现的基于拓扑异构酶1抑制剂的新型疗法获将挽救数百万遭受败血症、流行性疾病的患者的生命;截至目前为止并没有针对败血症的有效疗法,而败血症是引发婴幼儿死亡的主要原因,当幼儿遭受病毒和细菌共感染引发的肺炎时,感染性休克和肺部的破坏就开始发生,而文章研究结果显示,抵御癌症的药物拓扑异构酶1抑制剂或可有效帮助机体抵御败血症的发生。

8.EBioMedicine:快速诊断严重败血症的新方法doi:10.1016/j.ebiom.2014.10.003

近日研究发现,英属哥伦比亚大学的研究人员开发了一项新测试,该测试可以帮助医生预测病人是否在一小时内会发生严重的败血症,这样他们就可以立刻开始进行治疗。

“我们发现了一个基因标记,它与诊断败血症和随后的器官衰竭相关,”Bob Hancock说。“一旦病人去急诊室时我们就可以测试这种基因标记。”一般病人确诊需要24至48小时,但有了这项新的测试,医生马上可以开始治疗病人。

有关基因标记新测试最近发表在《EBioMedicine》杂志上,该测试只需一个小时就可以在败血症发病早期阶段确诊96%的病人。

9.Sci Transl Med :治疗败血症的关键性酶doi:10.1126/scitranslmed.3008782

加拿大英属哥伦比亚大学主导的研究发现,人体酶PCSK9水平的差异可能是严重败血症患者生存和死亡结果不同的原因。

近日,UBC研究员Keith Walley等人证实:抑制或减少PCSK9,可能帮助患者身体清除细菌和真菌的有毒残余(抗生素抗击细菌和真菌后所剩下的废物)。处理掉感染废弃物可改善患者的预后和存活率。

使用PCSK9抑制剂治疗严重脓毒症小鼠,能增加其存活率。由遗传变异导致PCSK9水平减少的小鼠也表现出败血症结果和存活率得到改善。

10.JEM:阻断机体免疫系统的关键组分或可抵御败血症的发生doi:10.1084/jem.20132486

近日,来自南加州大学凯克医学院(USC's Keck School of Medicine)的研究人员通过研究发现,缺失免疫系统特异性组分的小鼠对败血症具有完全的耐受性,败血症是一种感染性的致死性并发症,这项研究刊登于国际杂志The Journal of Experimental Medicine上,该研究揭示,阻断免疫系统的特殊组分或许可以帮助降低人类自体免疫疾病或过度免疫疾病的炎性水平,比如类风湿性关节炎及2型糖尿病等。

文章中,研究者发现了一种名为HOIL-1L的免疫系统组分,其对于炎性体信号复合物NLRP3-ASC的产生非常必要。

研究者Mary Rodgers博士表示,在体内这种调节性机制非常重要,而我们发现缺失HOIL-1L组分的小鼠对于败血症产生了完全的耐受性,这种小鼠或许就可以作为研究人类败血症的炎性模型。本项研究揭示,阻断HOIL-1L组分的活性或许可以作为降低疾病炎性表现的一种新型治疗策略。

11.PNAS:提高败血症患者生存的新治疗方法doi:10.1073/pnas.1313905110

近日,由加州大学圣巴巴拉分校纳米医学中心和桑福德-伯纳姆医学研究所主任、教授Jamey Marth等人进行的一项新的研究,报告了一个新的方法可以增加败血症患者的生存。结果发表在新一期PNAS杂志上。

基于以前的工作(Marth团队揭示了Ashwell-Morell受体(AMR)在肝脏中的生物学作用),这项新的研究发现不仅描述了AMR的保护机制,同时还概述了一种方法,可以利用来治疗败血症。 这其中的关键是神经氨酸苷酶,这种酶存在于许多致病微生物中,如肺炎链球菌,肺炎链球菌仍然全世界5大死亡原因之一。病原体用神经氨酸苷酶进入细胞,但一旦病原体进入血液中,神经氨酸苷酶会重塑血液循环中血小板和其他糖蛋白的表面。

这种重塑会发送信号使得AMR在血小板和凝血因子有机会对败血症致死凝血功能障碍作出贡献之前,就消除这些血小板和凝血因子。Marth 马斯表示:这是以前从未发现的一个高度保守的保护机制。

12.FASEB J:新研究发现或可促进败血症的诊断及疗法的开发doi:10.1096/fj.12-219519

近年来,尽管人们在治疗感染性疾病的疗法上已经取得了巨大进展,但是治疗败血症的有效方法仍然没有开发出来。近日,刊登在国际杂志The FASEB Journal上的一篇研究报告中,来自BioMEMS资源中心等处的研究人员表示,他们的研究成果或许可以帮助预测个体患败血症的风险,而且为开发新型的抵御该疾病的疗法提供了帮助和思路。

研究者Daniel Irimia表示,应对烧伤或者创伤病人的感染性炎性并发症的方法目前并不能满足临床需要,在文中,研究者通过设计了一种微流体实验来研究两组烧伤以及脓毒血症并发症的大鼠,目的在于精确测定其离体嗜中性粒细胞的运动;研究者发现,在受伤后的第一周,嗜中性粒细胞的运动能力会变得越来越差,但一种名为resolvin D2的化合物可以恢复嗜中性粒细胞的运动。使用嗜中性粒细胞的运动作为一种标准,研究者优化了疗法的参数,而且所有研究的动物都存活了。

这项研究表明,测定嗜中性粒细胞的运动能力可以作为病人急性脓毒性并发症风险的一个有效的标志物,这就代替了针对病人的统计数据,测定嗜中性粒细胞的运动就可以帮助个体进行个体化疗法的设计从而促进病人的治疗效果。

13.Sci Transl Med :新蛋白Slit应对败血症doi:10.1126/scitranslmed.3000678

据3月17日的《科学 - 转化医学》杂志报道说,一则对小鼠的新的研究报告披露,一种叫Slit的蛋白可帮助机体与一种威胁生命的疾病做斗争,该疾病是因身体对某种细菌或病毒感染所作出的反应而引起的。 这些发现为人们设计新药以增加机体Slit蛋白的供应量来帮助病人度过严重的感染铺设了道路。 即使是在发达国家,病人因细菌或病毒感染而死亡的人数依然很高,人们持续面对着不断演化的细菌(如炭疽菌[Bacillus anthracis] 和MRSA [ 对抗菌素有抵抗力的金黄色葡萄球菌 ] )以及致命的病毒株(如H1N1及H5N1 [又称禽流感病毒])的威胁。 当免疫系统为击退细菌或病毒而进入超速运转的时候就会造成败血症。 败血症会使正常的炎症过程倾覆,并释放出汹涌的被称作细胞因子的激素,从而使血管渗漏液体,导致器官衰竭,甚至死亡。

败血症可影响任何年龄的人,但它在婴儿、老人及患有慢性内科疾病或免疫系统受损者中最为常见。对败血症的标准治疗是抗菌素及对患者的支持疗法,但是标准疗法常常无效。Nyall London及其同僚在该实验中使小鼠受到细菌及病毒的感染,并对其血管的渗漏进行测定。他们接着测试Slit蛋白(这种蛋白过去显示,它能够在培养皿 [Petri dish] 中加强细胞间的联系)是否能够帮助小鼠度过一次严重的感染。当小鼠接受了Slit蛋白的治疗之后,无论它们受到的是肠道细菌的感染或是H5N1流感病毒的感染,它们的存活机会都得到了显著的改善。文章的作者发现,Slit的作用是通过增加细胞表面的一种粘性附着物质的量,从而能够修补多孔的血管壁。因此,像Slit这样的蛋白也许会因为其对渗漏的血管具有超级黏胶样的作用(加强机体承受其自身免疫攻击的能力)而成为抵抗细胞因子风暴的一种有效工具。

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